La construcción fue iniciada en 1386 y terminada en 1965. El plano de la ciudad de Milán, con sus calles que salen en forma de radio del Duomo o circundándolo, revela que éste ya constituía en la Antigüedad el centro de la ciudad, denominada Mediolanum. La Basílica de san Ambrosio fue construida en este sitio a comienzos del siglo V, siéndole agregada en 863 una basílica próxima. Cuando el fuego dañó ambos edificios en 1075 fueron reemplazadas por el Duomo.